단백질 구조 기반 약물 가상 탐색: 1. 서론

단백질 구조 기반 약물 가상탐색 방법에 대한 예시를 포스팅하려고 합니다.
ACE 억제제를 생각하고 있습니다.

일단 서론부터 올립니다.

 

저는 연구의 답은 본질에 있다 라고 생각합니다. 예전에 단백질 도메인 경계 예측 연구를 한 적이 있었는데, 단백질 도메인의 정의에서부터 출발했습니다. 단백질 도메인은 구조적인 단위이며, 기능적, 진화적인 단위입니다. 여기서 진화적인 단위라는 점에서 주목하여서, 같은 도메인 내에선 아미노산 사이의 공진화가 활발히 관찰되지만, 서로 다른 도메인 영역에선 공진화가 거의 관찰되지 않는다는 점에서 착안해서 공진화 정보를 이용했더니 기존 방법들보다 도메인 경계를 더 잘 예측할 수 있게 되었습니다.

마찬가지로 효소란 무엇이고 어떤 기능을 하는가를 이해하면 효소 억제제란 무엇이고, 무슨 조건을 만족해야 하고 어떻게 설계해야 할지 알 수 있을 것입니다.

 

의약화학 (번역 이석준, 신일 서적) 책에서 효소에 대해 찾아보면 이러한 설명이 있습니다.

• 효소는 반응물이 반응할 수 있는 자리와 알맞은 환경을 제공한다.
• 효소는 반응물을 한 곳에 모아 올바른 위치를 잡아주어 쉽게 전이상태에 도달하도록 한다.
• 효소는 반응물의 결합을 약화시킨다.
• 효소는 반응 메커니즘에 참여할 수 있다.
• 효소는 기질 또는 생성물보다는 전이상태와 더 강하게 상호작용한다.

 기질-효소 결합에 대해서 (사실 굳이 촉매가 아니더라도 단백질-리간드라면 대부분 해당되지만) Fisher의 lock and key (자물쇠와 열쇠) 모델과 Koshland의 Induced Fit (유도 맞춤 이론)이 있는데, 전자는 효소와 기질의 구조가 결합 전에도 딱 맞아떨어질 것이라는 생각이었고, 후자는 결합과정에서 기질에 맞도록 효소의 구조가 바뀐다는 생각입니다. 후자가 더 현실과 부합합니다. 특히 수용체 같은 경우는 유도 맞춤에 의해 포켓 이외의 전체 단백질 구조가 크게 변하여 신호를 전달하기도 합니다.

 

 이런 정보들을 바탕으로 효소 억제제를 설계할 때 참고할 점은

 일단 효소는 기질의 결합을 방해하는 것이고 (경쟁적 억제제와 알로스테릭 억제제와 비가역적 억제제 같은 여러 세부 선택지가 있긴 하지만) 효소의 활성부위에 결합하여 기질의 결합을 방해하는 경쟁적 억제제라면 기질이나 생성물 보다, 전이상태와 유사하게, 그리고 유도 맞춤에 의해 변형된 단백질 구조에 잘 들어맞도록 설계하는 것이 유리할 수 있다는 점입니다.

 연구가 많이 되어있지 않은 단백질에 대해서 이런 것들을 처음부터 하나씩 분석해가면서 연구를 진행하는 것은 상당히 어려운 일이고, 실험을 적극적으로 활용해야 하고, 돈이 많이 들고 시행착오도 많이 거치게 됩니다. 그리고 저는 해본 경험이 없습니다. 그래서 연구가 많이 진행되어 있고, 파마코 포어도 잘 알려진 경우에 대해서 새로운 약물을 탐색하는 방법에 대한 예시를 보여드리겠습니다. 그리고 이미 약물과 결합 구조가 알려진 경우라면, 그 약물에 대한 Induced fit 된 단백질의 3D 구조를 사용하는 것이 좋습니다.

 

의약화학 책에는 약물이 만족해야 할 필요조건에 대해 다음과 같이 나와있습니다. 

• 약은 올바른 결합기를 지녀야 한다.
• 그 결합기는 올바른 위치에 있어야 한다.
• 약은 결합 위치에 알맞은 크기여야 한다.

 이것은 수용체의 작용제에 대한 설명이지만, 다른 약에 대해서도 어느 정도 적용할 수 있습니다.

사실 제가 단백질 구조기반 약물 탐색에서 하는 일은 이세줄이 전부입니다.

• 단백질-약물 결합에서 중요한 결합기를 찾고, 해당 결합기를 가지는 약물들을 탐색합니다.
• docking을 통해서 약이 결합 위치에 들어갈 수 있는지 시뮬레이션하고,
• 중요하다고 생각한 결합기가 docking 결과 실제 예상한 위치에 있는지 확인합니다.

제가 할 수 있는 것은 이게 전부이고 그 이상은 할 줄 아는 것도 없습니다.