hit와 lead 의 차이 - hit, hit to lead, lead optimazation

 

 신약개발에서 hit, lead compound라는 용어를 많이 사용하지만, 제대로 된 설명을 찾기 쉽지 않습니다.

 

 모든 사람이 전부 동일한 과정으로 신약개발을 하는 것이 아니고, 

 어떤 경우는 아예 hit, lead에 대한 개념이 사용되지 않고 초기 화합물, 후보물질 같은 표현을 사용하기도 합니다. 

 솔직히 저도 잘 모르고, 그냥 여기저기서 찾아서 공부한 내용을 가지고 대충 추측하고 있습니다.

 그러니까 지금 하려는 설명은 잘못되어 있을 수도 있는데, 혹시 아시는 분이 계시면 알려주시기 바랍니다. 

 

 hit라는 용어는 주로 스크리닝 실험에서 등장합니다.

 기존의 존재하는 분자들을 대상으로 약물의 효과를 확인하는 스크리닝 실험을 하고 여기서 어떤 기준치 이상의 유효성을 보여준 물질을 hit compound라고 부릅니다. high-througput screen (HTS) 같은 것이 대표적입니다. 

 여기서 약효를 보는 실험은 다 스크리닝 아닌가?라는 생각이 들기도 하는데, 스크리닝은 기본적으로 한 물질에 대해 깊이 보기보다, 다양한 물질에 대해 넓게 보는 것에 가까운 것 같습니다. ㅠㅠ 제가 실험을 잘 몰라서...

스크리닝이라는 용어는 효과에 대한 엄밀한 검증보다 기존에 구할 수 있는 물질을 활용하여 최대한 싸고 빠르게 다양한 물질 중에서 원하는 물질들을 탐색하는 방법에 가깝다고 볼 수 있습니다. 

 최근의 신약개발은 스크리닝이 많이 활용되지만, 유효 물질을 찾기 위해서 사람이 직접 신규 물질을 하나씩 합성하고 실험하기를 반복하는 것을 초기 단계에서부터 하기도 합니다. 

 유효할 것이라고 생각하는 분자 구조를 하나씩 직접 만드는 방법들도 여러 가지가 있습니다.

 표적 단백질이 효소라면 기질의 구조를 흉내낼 수도 있고, 단백질 구조를 기반으로 약물을 설계한다면 결합 포켓에 들어갈만한 약물을 직접 디자인할 수도 있습니다. 이런 접근 방법들은 스크리닝과는 차이가 있습니다. 

 

 hit 와 lead는 무엇이 다른 것일까요? 기본적으로 lead는 유효한 물질이니 hit에 속하긴 합니다. 

 그러면 hit to lead라는 과정은 hit 중에서 lead를 선택하는 과정을 의미하는가라고 생각하면 그것은 아닙니다.

 스크리닝 실험은 비용과 시간적인 문제로  모든 활용 가능한 (보유하고 있거나, 구매 가능한) 분자에 대해서 수행하지는 않습니다. 저는 PubChem에 있는 30만 개의 스크리닝 실험 결과나, 모 회사가 판매하는 30만 개의 스크리닝 라이브러리를 보고 HTS는 10만 이상 단위로 진행하는 것인 줄 알았는데, 아는 분에게 이야기했더니 아니라고 하시더군요. 돈이 많이 들어서 국내에선 천 개, 만개도 많은 편인가 봅니다. 사실 궁금합니다. 10만 이상의 스크리닝을 하려면 HTS 전용 장비 같은 것이 있는 것인지, 그리고 많이 하면 단가가 감소하는 것인지... 

10만 개 정도 스크리닝 해본 사람에게 물어봐야 답을 알 텐데... 아.. 신약개발 공부는 너무 어렵습니다. 어디 가서 물어야 하는지 모르겠어요. 책이나 인터넷에 있는 데이터베이스와 현실이 너무 달라요. 

 

뭐 불평은 이만 하고, 본론으로 돌아가서, 

 hit compound 를 찾은 후에 이들에 대해서 유사체 (analog)를 탐색합니다. 기본적으로 유사한 분자는 활성 여부가 유사합니다. 스크리닝에서 유사한 분자들을 많이 포함하기에는 비용이 너무 높다 보니, 전체 분자 중에서 일부만 샘플링합니다. 물론 운이 나쁘면 유사한 분자들 중에서도 약효가 가장 안 좋은 것이 뽑힐 가능성도 있죠. 하지만 비용과 시간 측면에서 가장 효율적으로 하려면 어쩔 수 없습니다. hit compound에 대한 유사체들이 이미 구조가 알려져 있고 구매 가능할 가능성이 높습니다. 그러면 이들에 대해서도 빠르게 실험을 진행할 수 있습니다. 

 즉, lead는 초기 hit 중에서 선택되는 것이 아니라, 초기 hit의 유사체들 중에서 hit을 추가로 찾고, 이들 중에서 lead를 선택합니다.

 그럼 여기까지 진행할 때 특허는 어떨까요? 직접 물질 특허를 보유한 물질로 라이브러리를 구성했다면 문제없겠지만, 상용 라이브러리를 구매했다면, 물질 특허에 걸려있을 것입니다. 이런 경우 물질의 신규성은 lead optimization 단계에서 확보해야 합니다.

lead optimization은 초기 lead로부터 약효를 높히고, 독성을 줄이고, ADME를 개선하면서 분자의 구조를 변형하는 작업입니다. 여기에 특허에서의 신규성까지 확보해야 하니 쉬운 일이 아닙니다. 

 

그런데... 일단 이런 접근방법은 라이브러리에서 시작할 경우이고, 위에서 언급한 대로, 이런 접근방법을 사용하지 않는 경우도 많습니다. 예를 들어 first in class가 아닌, best in class 전략을 택하거나, 아니면 기존에 타깃 단백질이 변이를 일으키면서 약물 결합력이 변한 경우 (내성이 생긴 경우)에 대해서 내성이 생긴 단백질을 표적으로 한다면, 기존 약물과 전혀 다른 구조를 설계하는 것이 아닌, 기존 약물에서 일부만 변화시키는 것이 유용할 수 있습니다. 이경우는 기존 약물에서 바로 lead optimization을 진행할 수도 있습니다. 

 

 그래서 저는 AI 신약개발 회사들이 hits 찾는 것에 대해 저는 별 의미가 없다고 생각합니다. 

어차피 AI로 찾는 것은 기존에 알려진 물질들 구조 학습시켜서 하는 거라 AI가 찾은 hits을 가지고 최적화를 할 거면 그냥 그 AI가 학습한 물질 가지고 바로 최적화해도 될 것 같은데요. 

optimization 용으로 신규 물질 만드는 거라면 의미가 있을 것 같긴 합니다만... 그것도 지금은 의약화학자가 하는 것에 비해 별로 나은 것 같지 않습니다.