약물 최적화: 구조의 견고화

 

 약물 설계, 표적과의 상호작용 최적화에서 표적 단백질과의 상호작용을 최적화할 때 사용하는 방법들이 여러가지가 있습니다.

가장 간단하게 생각하면 구조를 확장해서 새로운 작용기를 추가하는 것이 있습니다. 약물의 작용기가 상보적인 단백질의 작용기와 좀 더 적절한 위치에 오도록 사슬이나 고리를 확장, 축소할 수도 있습니다. 
혹은 유사한 작용기로 치환할 수도 있습니다. 
이중에는 구조의 견고화 라는 것도 있습니다. (의약화학책을 보면서 설명하지만, 제가 화학을 잘 아는게 아니라 잘못된 표현이 있을 수도 있습니다.)
회전 가능한 결합 줄이는 것인데, 예를들어 회전 가능한 결합을 ring에 포함되게 바꿔서 고정시켜버리거나,
단일 결합으로 이어진 C-C-C-C 같은 구조 사이에 삼중 결합을 집어넣거나, aromatic ring으로 치환하는 방법등이 있습니다. 굳이 aromatic interaction을 하지 않더라도, aromatic ring은 견고한 뼈대로서 약물에서 중요한 역할을 하는 것 같습니다. 이런 방법들을 구조의 견고화 라고 합니다.

구조의 견고화

구조의 견고화에는 여러 장점이 있습니다.
일단 selectivity적인 면에서, 유연한 분자는 여러 단백질에 결합할 가능성이 높습니다. 만약 3D 결합구조를 안다면, 그 결합구조가 고정되도록 견고화한다면, 다른 단백질에 대한 결합을 차단할 가능성이 있습니다.
그리고 결합력의 측면에서 보면, 유연한 구조를 가지는 분자는 결합하지 않은 상태에서 자유도가 높은데, 결합 상태가 되면 분자의 자유도(엔트로피)가 낮아지게 되고, 이는 프리에너지에서 손해가 됩니다. 
처음부터 구조가 견고한 상태라면, 결합하지 않은 상태나 결합한 상태에서의 자유도의 차이가 적어지게 되고, 엔트로피 인한 프리에너지의 손해가 줄어듭니다. 

경우에 따라서는 이형체를 차단할 수도 있습니다.
 또한 스케폴드가 달라짐으로 인해서 어느정도 특허 회피 요소도 있습니다.

2019년도에 인실리코 메디슨 (insilico medicine)에서 GENTRL을 사용하여 46일만에 새로운 DDR1 inhibitor를 찾았다고 네이처 바이오테크놀로지에 출판한 논문이 있었죠. (https://www.nature.com/articles/s41587-019-0224-x)
상당히 큰 임팩트가 있었습니다. 물론 여러면에서 과장이 있고, 부족함도 있었습니다. 과장에 대한 지적을 포스팅한 사람 (Pat Walters)도 있었고요. (http://practicalcheminformatics.blogspot.com/2019/09/dissecting-hype-with-cheminformatics.html)
이 포스팅을 보시면 논문의 저자 (Alex Z)의 코멘트도 있습니다. 

Dissecting the Hype With Cheminformatics

개인적으로는 인실리코 메디슨은 배울점이 있는 회사라고 생각합니다. 저도 한때 분자 생성모델 연구를 한적이 있지만, 인실리코 메디슨은 2019년 GENTRL을 발표하기 몇년 전부터 꾸준히 생성모델을 개발해왔고, 이전에도 실험까지 진행한 사례들이 있습니다. 다른 연구자들이 실험까지 진행한 사례가 놀라울적으로 적었습니다. 그런 면에서는 훌륭한 회사입니다. 그리고 어떤식으로든지 큰 임팩트를 남길만한 논문을 기획한다는 것은 사업적으로도 훌륭한 일입니다. 이런 논문 따라할 수 있는 사람이 얼마나 될까요? 인실리코는 단축한다 쳐도, 46일만에 합성하고 실험 완료해줄 파트너를 어떻게 구하겠습니까. 

 

아무튼 Pat Walters의 포스팅으로 돌아가서, 기존에 알려진 분자와 GENTRL 논문에서 나온 분자를 비교한 것이 있습니다.

http://1.bp.blogspot.com/-CG1ZmHbdKDg/XYKXpxnJkJI/AAAAAAAANGE/1d-3ZppoH7gTYefC5_FhTYfEpbqhCHL6gCK4BGAYYCw/s1600/blog____PycharmProjects_blog__-_____dissecting_hype_ipynb.png

좌측이 GENTRL로 생성한 분자, 우측이 기존에 알려진 Ponatinib 입니다.
두 부분에서 차이가 나는데, 꼬리 부분은 어짜피 약효보다는 logP를 변화시켜서 세포 투과율을 조절하기 위해 상투적으로 붙이는 것이니 넘어가고..
다른 한부분은, ring 부분입니다. 우측 부분에선 ring이 아니었지만, 좌측에선 ring으로 변했습니다. =O 나 결합수가 3인 N은 수소와 결합되어있지 않고, Hydrogen bond acceptor 로만 작용할테니, pharmacophoric feature로서도 비슷할 것입니다. 아마 이런 변화도 구조의 견고화로 볼 수 있겠죠. 그리고, 사람이 직접 디자인한다면 (특히 결합 구조를 본다면), 쉽게 생각할 수 있는 요소이기도 하고요. 
GENTRL 논문 저자들이 기존 분자들과의 similarity 비교를 했음에도 불구하고 우측의 분자를 찾지 못한것은 좀 문제가 있다고 봅니다. 특허 검토도 했다던 것 같은데, 스케폴드 차이로 넘어간 것인지.. 

저도 분자의 similarity 를 비교하기 위해서 여러 방법들을 비교한 적이 있습니다.
먼저 reference 분자들을 몇개 선택하고, 
특정 분자 구조에 대해서, 여러 similarity 계산 방법을 각각 사용해서 reference 분자들중에서 가장 similarity 값이 높은 것을 찾습니다. 그리고 눈으로 봤을 때 가장 유사해보이는 reference 를 선택한 similarity 계산 방법이 무엇인지 찾았습니다. rdkit에선 여러 디스크립터 중, Morgan(radius=2, 1024bits) Tanimoto similarity 가 제일 나았고 (radius는 2나 3이나 큰 차이는 없었습니다. bits도 1024나 2048이나 별 차이 없었습니다.), 
obabel 에선 FP2 Tanimoto similarity 가 가장 나았습니다.