타겟 단백질의 종류와 약물

 

약물의 타깃은 단백질인 경우가 많지만, 핵산, 지질, 탄수화물이 타깃인 경우도 있다고 합니다. 

 

 단백질도 효소, 수용체, 운반 단백질, 구조 단백질 등 기능에 따라서 여러 종류로 구분할 수 있습니다. 

 

 효소란 촉매 기능을 하는 단백질입니다.

 효소를 타깃으로 하는 약물은 효소 억제제 (inhibitor)입니다. 효소 억제제는 활성부위에 결합하여, 기질의 결합을 막는 경쟁적 억제제 (competitive inhibitor)도 있고, 활성부위 이외의 부위에 결합하지만, 활성부위의 구조를 변화시켜 기질이 결합하기 어렵게 막는 allosteric inhibitor 도 있습니다. 약물 중에는 단백질과 covalent bond를 일으켜서 반영구적으로 붙어버리는 (covalent drug) 비가역적 억제제도 있습니다.  의외로 covalent drug은 여럿 있습니다. 최초의 합성의약품이라고 알려진 aspirin부터가 covalent drug이고, 항생제인 페니실린도 covalent drug입니다.(락탐 구조) 그리고 항암제 중 EGFR 저해제 대해서도 covalent drug이 여럿 개발되어있습니다. (C797와 covalent bond를 이루는 물질들)

 

그리고 효소 중에는 보조인자로서 금속 이온을 가지는 것들이 여럿 있습니다. 

주로 Fe, Mg, Zn인데, Fe는 산화, 환원 반응과 관련되어있고, 체내 산소 농도 식별과도 연관이 있습니다.  

Mg는 Kinase에서 ATP가 활성부위에 결합하도록 도와주는 기능을 하는데, inhibitor를 개발할 때는 Mg는 잘 고려하지 않는 것 같습니다. Zn 은 팹티드 결합의 분해나 기질과 물분자의 활성화와 연관이 되어있습니다. 

 약물 중에는 단백질뿐만 아니라 금속이온이 약물의 결합에서 중요한 역할을 하는 경우들도 있습니다. 

 

 효소와 기질의 결합에 대해선 Fisher의 lock and key 가설과, Koshland의 Induced Fit 이론이 있는데, 현재는 Induced Fit이 더 인정받고 있습니다. 즉, 효소는 기질과의 결합 과정에서 결합이 더 강해지도록 유도 맞춤을 일으킵니다. 이는 효소기질 결합에서만이 아니라, 메신저와 수용체의 결합에서도 비슷하게 일어나고, Induced Fit 은 단지 결합 부위 주변의 구조 변화만을 일으키는 것이 아니라, EGFR 같은 kinase 수용체 경우 세포막 외부의 EGF와 EGFR의 결합에 의해 세포 내의 kinase 도메인에까지 구조 변화를 일으킵니다. 효소가 효소로서 작용하기 위해선 기질을 전이상태로 변형해야 합니다. 이는 기질보다 전이상태에 대한 결합력이 더 강하다는 의미이기도 합니다. 기질에 대한 효소의 결합구조보다, 전이 상태에 대한 효소의 결합구조를 염두에 두고 개발하는 전략도 있습니다. 

 

 수용체는 메신저와 결합하여 신호를 전달하는 단백질입니다. 효소와 마찬가지로 Induced Fit 이 수용체의 작용에 중요한 영향을 미칩니다. 수용체를 타깃으로 하는 약물은 수용체를 활성화하는 작용제 (agonist)와, 수용체를 활성화하지 않는 길항제 (antagonist)가 있습니다. 작용제는 메신저처럼 수용체와 결합하여 수용체의 구조를 변화시키고 신호전달 작용을 일으키는 약물이고, 길항제는 수용체에 결합하지만, 구조 변화를 일으키지 않아 신호전달을 일으키지 않는 약물입니다. 수용체에 대한 약물을 개발하기 위해선 수용체와 메신저의 결합에 대해 자세히 이해해야 합니다. 메신저의 구조에서부터 출발하는 것이 효과적인 접근방법입니다. 

 종류로는 세포막에 존재하는 도파민성 수용체, 콜린성 수용체, 아드레날린성 수용체, 이온통로 수용체, GPCR, 키나아제 수용체 등과, 세포 내 수용체로 핵 호르몬 수용체, 핵 전사인자가 있습니다.